Von den Genen zu den Organveränderungen


Tuberöse Sklerose Complex (Tuberöse Sklerose, Bourneville-Pringle-Syndrom, Bourneville-Brissaud-Pringle-Syndrom) ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die autosomal dominant vererbt wird und von der etwa eines von 5.000 bis 10.000 Neugeborenen betroffen ist. Die zur Erkrankung führenden genetischen Veränderungen (Mutationen) liegen im Bereich des Erbgutes, von dem jeweils eine väterliche und eine mütterliche Kopie vorliegt. Bereits die Veränderung einer dieser beiden Kopien genügt, um die Erkrankung zu verursachen. In nur einem Drittel der Fälle wird die Erkrankung jedoch von Mutter oder Vater vererbt. Dagegen entsteht bei etwa zwei Dritteln die verursachende Mutation spontan, entweder in der Eizelle der Mutter, den Spermien des Vaters oder im heranreifenden Embryo 1,2. 5 Der Name der Erkrankung leitet sich von dem Auftreten harter Tumoren in der Hirnrinde ab (griech. skleros = hart, lat. tuber = Beule, Höcker). Diese gutartigen Veränderungen entstehen durch eine Fehlsteuerung des Zellwachstums und der Zellreifung, wobei davon im Laufe des Lebens praktisch jedes Organsystem in unterschiedlicher Schwere betroffen sein kann. Für verschiedene Organe gibt es jedoch charakteristische Zeiten des Auftretens, die in den nachfolgenden Kapiteln dargestellt werden.  

Ursache für die Fehlsteuerung sind Mutationen in einem der beiden Gene TSC1 oder TSC2. Diese Gene liefern die Information zur Herstellung der beiden Proteine Harmartin (TSC1) und Tuberin (TSC2). Man kann sich die Gene gewissermaßen als Anleitung zur Herstellung der Proteine vorstellen und Mutationen als Fehler in der Bauanleitung. Harmartin und Tuberin sind zusammen als Hamartin-Tuberin-Komplex an der Regulation des Zellwachstums und der Zelldifferenzierung beteiligt. Die Regulation erreichen sie über eine Hemmung des mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) Signalweges. Liegen jedoch Mutationen in den Genen TSC1 und TSC2 vor, kommt es zu einer Einschränkung oder einem Verlust dieses hemmenden Einflusses auf die Prozesse von Zellteilung, Zellwachstum und Zellreifung, weswegen sich die Zellen unkontrolliert vermehren können (Abb. 1). Der Ausprägungsgrad der Erkrankung ist dabei sehr variabel.  

Nur teilweise kann die unterschiedliche Krankheitsschwere auf die verschiedenen genetischen Veränderungen zurückgeführt werden. So sind Patienten mit Mutationen im TSC2-Gen im Durchschnitt etwas schwerer betroffen, als solche, bei denen Mutationen im TSC1-Gen gefunden wurden. Obwohl auch die Art der Mutation wahrscheinlich einen Einfluss auf den Verlauf der Erkrankung hat, kann es selbst innerhalb der gleichen Familie zu ganz unterschiedlichen Verläufen kommen, sodass im Einzelfall keine Prognose aus dem veränderten Gen und einer bestimmten Mutation abgeleitet werden kann. 1